Родился в Сейлеме, штат Массачусетс, первенец своих родителей: юриста Уильяма Прескотта-младшего (позднее — сенатор) и Кэтрин Грин Хиклинг. Кроме Уильяма, в семье было ещё шестеро детей, четверо из которых умерли в младенчестве. Дед Уильяма — Уильям Прескотт (1726—1795) — герой Войны за независимость США, командовал войсками повстанцев в сражении при Банкер-Хилле. В 1808 году семья переехала в Бостон, где Прескотт обучался у доктора Джона Гарднера, настоятеля епископальной церкви Св. Троицы.
В августе 1811 года Уильям поступил на второй курс юридического факультета Гарвардского колледжа. В результате несчастного случая ослеп на один глаз. Эта проблема будет преследовать учёного всю его жизнь, поскольку напряжённые занятия приведут к полной утрате зрения. (Прескотту приходилось пользоваться услугами чтецов, а свои книги он писал на специальной рамке-транспаранте; также он мог по памяти воспроизвести до 60 страниц текста.) Окончил университет в 1814 г., после чего совершил путешествие в Европу с 1816 по 1817 год, посетив Англию, Францию, Италию. 4 мая 1820 года он женился на Сьюзен Эймори, у них было четверо детей. После женитьбы решил посвятить себя литературе.
В 1821 году Прескотт в North American Review сделал краткий обзор писем лорда Байрона, адресованных папе римскому. Поначалу Уильям хотел посвятить себя итальянской литературе, но благодаря дружбе с Джорджем Тикнором (George Ticknor) занялся историей Испании и Латинской Америки. Тикнор позднее стал его биографом, написав книгу The life of William Hikcling Prescott (Бостон, 1864, переиздана в 1875).
В 1837 г. в свет выходит «История Фердинанда и Изабеллы» (History of Ferdinand and Isabella) — результат десятилетнего труда, после чего Прескотт сразу стал признанным историком, а его труд пользовался большим успехом и у широкого читателя. В 1843 г. выходит в свет «История завоевания Мексики» (написана при поддержке испанского историка Паскуаля де Гаянгоса-и-Арсе), в 1847 г. — «История завоевания Перу». Последняя его работа — «История Филиппа II» осталась незаконченной (том I и II, 1855; том III, 1858): в 1858 г. Прескотта поразил инсульт, второй инсульт через год стал причиной его кончины.
В 1859 году были опубликованы его биографические материалы и переписка, ранее не печатавшиеся.
Полное собрание его сочинений вышло в 16 томах под редакцией Дж. Ф. Кирка (J. F. Kirk) в период с 1870 по 1874 годы. Затем собрание было расширено У. Мунро (W. H. Munro) — 22 тома появилось в свет в 1904 году, переизданы в 1968). Его Письма собраны Роджером Уолкотом (Roger Wolcott) (1925), а его Литературные записи — С. Харви Гардинером (C. Harvey Gardiner) (1961).
Его книги были переведены на многие языки и пользовались большим успехом в XIX веке.
Прескотт — классик позитивистской историографии XIX века. Он стремился создавать эпические исторические труды, в которых беспристрастность изложения сочеталась с огромными фактическими данными и литературными достоинствами. Прескотт ввёл в научный оборот большое количество неопубликованных в то время документов из испанских архивов. Немалую роль в популярности его трудов сыграл и факт слепоты автора.
Труды Прескотта вдохновили американского железнодорожного магната Эдварда Айера (1841—1927) на собирание огромной коллекции индейского искусства и библиотеки, содержащей редкие рукописи колониального периода, ставшие основой коллекций Библиотеки Ньюберри в Чикаго и Чикагского музея естественной истории.