Уильям Сесил был единственным сыном Ричарда Сесила, лорда Бёрли, и его супруги Джейн Хекингтон. Детство и юность его прошли в родном поместье, а также в Нортгемптоншире и в Кембриджшире. В 1535—1540 гг. Сесил изучал в Кембриджском университете право, под руководством Джона Чека, а Роджер Эшам был его постоянным оппонентом на учебных диспутах. Затем он уехал в Лондон и продолжил образование при коллегии адвокатов Грей Инн. Во время этой учёбы Сесил женился на сестре Джона Чека, Мэри, родившей ему сына Томаса. Через два года после заключения этого брака Мэри скончалась, и ещё через три года Сесил вновь вступил в брак — со старшей из пяти дочерей сэра Энтони Кука, Милдред, считавшейся одной из самых образованных женщин Англии. Сестра Милдред, Анна, вышедшая замуж за лорда-хранителя Большой печати Николаса Бэкона — мать знаменитого английского учёного Френсиса Бэкона. Чек, Эшам и Кук, бывшие воспитателями наследного принца Англии Эдуарда, помогли Сесилу начать карьеру при дворе короля Генриха VIII.
Вначале Сесил служил секретарём у Эдварда Сеймура, герцога Сомерсета, брата жены Генриха VIII, королевы Джейн Сеймур. После того, как на трон Англии взошёл племянник Сомерсета, юный Эдуард VI, ставший уже лордом-протектором Эдвард Сеймур впал в немилость (в 1549 году), и Сесил перешёл на службу к Джону Дадли, герцогу Нортумберленду, и вскоре занял пост государственного секретаря в его правительстве. Герцог сделал Сесила также управляющим земельными владениями леди Елизаветы Тюдор, благодаря чему он завоевывал доверие будущей королевы.
В 1550 году Уильям Сесил был посвящён в рыцари. С приходом к власти в Англии королевы Марии он перешёл из протестантизма в католичество и служил по дипломатическому ведомству. После воцарения в 1558 году королевы Елизаветы I Сесил стал её государственным секретарём. В 1571 году, по случаю свадьбы дочери Сесила, Анны, с Эдвардом де Вером, королева возвела его в звание барона, и в следующем, 1572 году, Сесил стал лордом-казначеем Англии. Возглавив финансы государства, барон управлял ими, как только возможно извлекая из этого для себя пользу. Так, он, знатный вельможа, не имел долгов — что в елизаветинскую эпоху в Англии было уникальным явлением. В целях страховки от возможных политических неожиданностей Сесил хранил своё немалое состояние сперва в банках Антверпена, затем — в Гамбурге. На службе королеве Елизавете барон Бёрли вновь сменил вероисповедание, перейдя в англиканство. Вернувшись в лоно государственной церкви, барон активно выступал против сохранения в ней католических тенденций, разоблачал опасности, грозившие от католического мира Англии — как религиозные, так и политические.
В проведении шотландской политики Англии Уильям Сесил играл одну из ведущих ролей. Сторонник усиления влияния в Шотландии протестантской партии, он являлся автором Эдинбургского договора (1560 года). Узнав об убийстве мужа Марии Стюарт, Генри Стюарта, лорда Дарнли, Сесил открыто обвинил Марию в соучастии в этом убийстве. Считал, что поддержка Марии Стюарт как шотландской королевы не отвечает интересам Англии. Уильям Сесил был также горячим сторонником казни Марии Стюарт, чего добивался от Елизаветы на протяжении нескольких лет.
От Уильяма Сесила по прямой линии происходят графы Эксетеры (впоследствии — маркизы) и (через его сына Роберта) графы Солсбери. Один из маркизов Солсбери в конце XIX века трижды занимал пост британского премьера.