Вилли Вейлер был сыном швейцарского еврея-бакалейщика. В 1922 году, когда он учился на скрипача, Вейлер повстречал в Париже своего дальнего родственника Карла Лемле — основателя студии Universal Pictures. По его предложению 20-летний Вейлер отправился в США, где на первых порах работал рассыльным и сочинителем рекламных проспектов.
В 1925 году ему была поручена постановка короткометражных вестернов, которых за два года он снял до полусотни. Во время Второй мировой войны был призван в армию в чине майора. Рискуя жизнью, снял на фронте несколько документальных лент, а после войны возглавил Комитет по защите Первой поправки к Конституции.
Уайлер исповедовал доктрину, согласно которой для приданию фильму визуального разнообразия режиссёр должен чередовать мизансцены и композицию кадров. Работал он медленно, зачастую переснимая простейшие сцены по нескольку раз. По Голливуду ходили слухи о том, что на съёмочной площадке он ведёт себя как тиран, не терпит ни малейшего прекословия.
Подобный перфекционизм доставлял Уайлеру немало неприятностей, однако были в Голливуде влиятельные люди, готовые работать с ним несмотря ни на что, — в первую очередь продюсер Сэм Голдуин и актриса Бетт Дэвис (у которой была романтическая связь с режиссёром). На «Оскар» за лучшую режиссуру он был номинирован рекордные 12 раз, а в 1956 году его картина «Мирные пути» была удостоена «Золотой пальмовой ветви» в Канне.