Был старшим сыном в бедной рыцарской семье. По причине его слабого здоровья отец отдал его в 1499 году в бенедиктинский монастырь в Фульде, чтобы тот стал монахом по достижении нужного возраста. Но Ульриху не понравилось в монастыре и летом 1506 года он поступил в университет Эрфурта. Затем он перешёл в Лейпцигский университет.
В Лейпциге в 1508 году заразился сифилисом.
В 1509 году в Ростоке Гуттен издал свой первый труд "Немо". В 1511 году в Виттенберге он опубликовал труд о стихосложении De Arte Versificandi, который стал известен как в Германии, так и за рубежом.
После этого посетил Вену, Венецию, Павию и Болонью, в Италии он учился юриспруденции.
В 1514 году Гуттен получил приглашение ко двору майнцского архиепископа Альбрехта. В Майнце Гуттен познакомился с Эразмом Роттердамским. Здесь он написал вторую часть "Писем тёмных людей" с критикой противников Иоганна Рейхлина.
В 1522 году Гуттен стал идейным вождём Рыцарского восстания.
Умер в возрасте 35 лет на Цюрихском озере от осложнений сифилиса.
Ульрих фон Гуттен был одним из первых гуманистов, осознавших необходимость объединения сил оппозиции для решительной борьбы против Рима за независимость Германии и свободное развитие культуры. Вопреки устойчивым предрассудкам своего сословия, он блестяще освоил достижения европейского гуманизма и стал выдающимся мастером сатиры, риторики, политической публицистики, самой светской по своим взглядам фигурой среди гуманистов Германии. Политические и культурные интересы доминировали в его творчестве. Он энергично пропагандировал античное наследие, защищал свободу слова от нападок обскурантов — «цензоров наук», славил силу разума и воли человека в борьбе за земное счастье и утверждал, что «Бог помогает лишь тем, кто предприимчив и деятелен». Схоластическое богословие Гуттен воспринимал как лженауку «неких неопровержимых», прибежище невежд. Не отказываясь от дворянской гордости своей родословной, он разделял гуманистические представления о роли личных заслуг человека в обретении подлинного благородства. Как писатель Гуттен был одним из остроумнейших авторов своего времени. Он умел мастерски сочетать гневные обличения с пафосом утверждения гуманистических идеалов.
Гуттен внёс важный вклад в развитие реформационных настроений в стране, подвергая резким нападкам основные церковные институты, все ступени церковной иерархии, систему эксплуатации Германии папством. Он впервые опубликовал работу Лоренцо Валлы о поддельности так называемого Константинова дара — одной из главных опор папства в его мирских притязаниях. Он с иронией посвятил это издание папе Льву Х. Опираясь на Тацита, Гуттен создал идеальный образ древнегерманского воителя за свободу отечества от Рима — Арминия. Диалог с этим героем был опубликован лишь после кончины Гуттена, но ту же тему освобождения страны от римского засилия Гуттен развивал в других своих диалогах а также в речах, посланиях, стихах, став самым популярным автором в Германии накануне Реформации.
Первоначально оценив выступление Лютера против индульгенций как очередную полезную для гуманистов «грызню монахов», Гуттен вскоре осознал национально-политическое значение сочинений и действий Лютера и примкнул к Реформации. Стремясь активизировать широкие слои немецкого общества, он дополнил свои работы на латыни серией произведений на немецком языке, преодолев свойственную гуманистам ориентацию лишь на образованные круги. В отличие от Лютера он стал ведущим выразителем антикняжеских тираноборческих идей и призывал к войне против Рима и попов. Хотя конечные цели его политической программы отражали беспочвенные надежды рыцарства на контроль над обществом, главное место в творчестве Гуттена заняло то, что он считал первоочередной задачей — выступления за единое немецкое централизованное государство, независимую от Рима церковь, развитие культуры на гуманистической основе. За Гуттеном в результате закрепилась слава патриота, борца «за свободу Германии».
Его высказывание "Веет воздухом свободы" стало девизом Стэнфордского университета.