Денди был единственным сыном Джона Денди, железнодорожного инженера, и Рахель Кильпатрик — иммигрантов из Ланкашира, Англия и Армаха, Ирландия. В 1903 году закончил школу в Седалия, Миссури, в 1907 университет в Миссури. В сентябре 1907 он поступил на второй курс Johns Hopkins University School of Medicine. Весной 1910, в возрасте 24 он закончил медицинский университет, после чего в 1910—1911 гг. работал в лаборатории экспериментальной медицины под руководством Гарвея У.Кушнга. В 1911 поступил в резидентуру по хирургии, которую завершил в 1918 г., где работал вначале под руководством Кушинга, а затем Хойера и Холстеда.
В 1918 году стал полноправным врачом госпиталя Джона Хопкинса, после чего полностью сконцентрировался на нейрохирургии. После перевода в 1922 г. Хойера в университет Цинциннати, Денди оставался единственным нейрохирургом в госпитале Джона Хопкинса, вплоть до своей смерти в 1946 г.
1 октября 1924 г. женился на Седи Е. Мартин, от которой у него родилось 4 детей.
Умер У. Э. Денди от инфаркта 19 апреля 1946 г. и похоронен на кладбище Druid Ridge Cemetery в Пайксвилл, Мэриленд.
В своей первой научной работе в 1910 г. Денди, провёл детальное анатомическое описание 2 мм человеческого эмбриона. В 1911—1913 гг. он посвятил исследованию кровоснабжению гипофиза, а в 1913 и 1914 совместно с Кеннетом Д.Блекфеном опубликовал две работы посвящённые продукции, циркуляции и абсорбции ликвора. Они описали двё формы гидроцефалии — «обструктивную» и «сообщающуюся», чем положили начало научного изучения данного заболевания. Ценность данной работы, лучше всего отображает фраза одного из учителей Денди Холстеда «Денди никогда не сделает ничего лучшего, или даже подобного, так как редко кому из врачей удаётся совершить более одного серьёзного вклада в медицину». Наиболее часто имя Денди упоминается в контексте «мальформации Денди-Уокера» — врождённого заболевания, сочетающегося с гидроцефалией. В 1921 г. Денди описал случай гидроцефалии, вызванной нарушением оттока ликвора из 4-го желудочка. В 1944 г. Эрл Уолкер описал схожий случай обструкции 4-го желудочка.
В 1918 и 1919 гг. Денди опубликовал несколько работ по вентрикулографии и пневмоэнцефалографии. За этот вклад, председатель Нобелевского комитета Ганс Кристиан Якобеус номинировал его на получение Нобелевской премии в 1933 г. Пневмоэнцефалография впервые позволила нейрохирургам проводить визуализацию внутричерепных новообразований с помощью рентгеновских лучей. Они проводились путём введения воздуха либо непосредственно в желудочковую систему мозга (вентрикулография) либо через поясничный прокол в субарахноидальное пространство (пневмоэнцефалография). Проведение вентрикулографии, предложенное Денди в 1918 г., имело свои ограничения, так как требовало наложения с диагностической целью фрезевого отверстия и вентрикулопункции. Пневмоэнцефалография, описанная в 1919 г., была менее инвазивным методом и широко использовалась для диагностики внутричерепных образований вплоть до внедрения компьютерной томографии в 1970-х гг.
Вклад Денди в нейрохирургию огромен. Он описал
Показательно, что техника многих из этих операций не изменилась, с момента их описания Денди, до сих пор.
Описание Денди в 1938 операции по клипированию внутричерепной аневризмы, ознаменовало появление сосудистой нейрохирургии. В последующем, Денди также произвёл хирургическое лечение артериовенозных мальформаций, артериовенозных фистул, а также каротидно-кавернозного соустья. Свой опыт в сосудистой нейрохирургии Денди подытожил в книге «Внутричерепные артериальные аневризмы» 1944 г.