Семья Пистона имела большей частью английское происхождение, однако дед будущего композитора по отцовской линии, моряк Антонио Пистоне, приехал в США из Генуи. В 1905 году семья переселилась в Бостон, где Уолтер изучал инженерное дело, а также историю искусств в Массачусетской Нормальной школе. Будучи самоучкой в музыке, Пистон зарабатывал деньги, играя на фортепиано и скрипке в небольших ансамблях и танцевальных оркестрах. Когда США вступили в Первую мировую войну, Пистон научился играть на саксофоне и был принят в оркестр Военно-морских сил, где освоил ещё несколько духовых инструментов.
В 1919 Пистон поступил в Гарвардский университет на факультет музыки. Среди его учителей был Эдвард Берлингейм Хилл. В Гарварде же Пистон получил первый опыт дирижирования, руководя студенческим оркестром. Окончив университет с отличием в 1924, Пистон отправился в Париж, где совершенствовался как композитор у Нади Буланже, Поля Дюка и Джордже Энеску. Под влиянием их стиля были созданы первые сочинения Пистона ? Три пьесы для флейты, кларнета и фагота (1925) и Соната для фортепиано (1926).
Вернувшись в США в 1926, Пистон начал преподавать в Гарварде. Там он работал до 1960 и воспитал многих известных впоследствии американских композиторов, среди которых ? Леонард Бернстайн, Элиотт Картер и Лерой Андерсон.
Композиторское наследие Пистона весьма обширно, несмотря на то, что работал он всегда долго. Оркестровые произведения написаны в расчёте на исполнение Бостонским симфоническим оркестром, главный дирижёр которого, Сергей Кусевицкий, был другом Пистона и пропагандистом его сочинений. В 1950?60-е годы Пистон написал несколько концертов для разных инструментов. В камерной музыке композитора важное место занимают пять струнных квартетов.
В своих сочинениях Пистон использовал элементы шёнберговской двенадцатитоновой системы, начиная с Сонаты для флейты и фортепиано (1930), чем заслужил себе на первых порах репутацию «элитарного» композитора. В 1940-х годах он обратился к более доступному музыкальному материалу: его сюита из балета «Невероятный флейтист», а также Вторая, Четвёртая и Шестая симфонии часто звучали в концертах и пользовались известностью. В поздний период творчества Пистон вновь стал широко применять додекафонию и экспериментировать с формой, предпочитая традиционным трёх- и четырёхчастным циклам крупные одночастные построения.
Пистон ? автор трёх учебников: по гармонии (1941), контрапункту (1947) и оркестровке (1955). Переведённые на многие языки мира, эти учебники широко используются в системе музыкального образования разных стран.
В разные годы Пистон получил ряд престижных американских наград в области музыки, в том числе две Пулитцеровских премии ? за Третью и Седьмую симфонии, Наумбурговскую премию за Четвёртую симфонию и др.