Похоронен в Москве на Кузьминском кладбище (90 участок).
Рос в семье интеллигентов: отец — Иосиф Витальевич (Гедальевич) Домбровский, присяжный поверенный иудейского исповедания; мать — Лидия Алексеевна (урожд. Крайнева), евангелически-лютеранского исповедания, биолог.
Учился в бывшей хвостовской гимназии в Кривоарбатском переулке в Москве. В 1932 году Юрий Осипович окончил Высшие литературные курсы («брюсовские»).
В 1933 году был арестован и выслан из Москвы в Алма-Ату. Второй арест — в 1936 году, был отпущен через несколько месяцев, успел до следующего ареста опубликовать первую часть романа «Державин». Третий арест — в 1939 году: срок отбывал в колымских лагерях. В 1943 был досрочно, по инвалидности, освобожден (вернулся в Алма-Ату). Работал в театре. Читал курс лекций по В. Шекспиру. Написал книги «Обезьяна приходит за своим черепом» и «Смуглая леди».
Четвертый арест пришелся на 1949 год. Место заключения — Север и Озерлаг.
После освобождения (1955 год) жил в Алма-Ате, затем ему было разрешено прописаться в родной Москве. Занимался литературной работой. В 1964 году в журнале «Новый Мир» опубликован роман «Хранитель древностей».
Вершина творчества писателя — роман «Факультет ненужных вещей», начатый им в 1964 году и законченный в 1975. Это книга о судьбе ценностей христианско-гуманистической цивилизации в мире антихристианском и антигуманистическом — и о людях, которые взяли на себя миссию верности этим идеалам и ценностям, «ненужным вещам» для советского строя. Главные антигерои в романе — работники «органов», чекисты — нержавеющие шестерёнки бесчеловечного режима. В СССР роман напечатан быть не мог, но в 1978 году он был опубликован на русском языке во Франции. В этом же году Юрий Осипович, которому должно было вскоре исполниться 69 лет, был жестоко избит в фойе ресторана Центрального дома литераторов большой группой неизвестных. Скончался от последствий побоев (сильного внутреннего кровотечения) в больнице 29 мая 1978 года, через полтора месяца после нападения.. Похоронен на Кузьминском кладбище.
Усилиями вдовы Домбровского, Клары Фазулаевны Турумовой-Домбровской (под своим именем фигурирует в романе «Хранитель древностей»), в 1990-е годы увидел свет шеститомник писателя.