В школьном возрасте на Юрия Ивановича Манина большое влияние оказала книга Виноградова «Основы теории чисел»; и в 15 лет он отослал Виноградову полученное им обобщение формулы для числа целых точек в круге. В 1953 окончил среднюю школу с золотой медалью и поступил на механико-математический факультет МГУ.
В 1958 — окончил Московский университет, затем там же аспирантуру под научным руководством Игоря Ростиславовича Шафаревича.
В 1961 году защитил кандидатскую, а в 1963 году — докторскую диссертацию по физико-математическим наукам.
С 1960 по 1992 годы работал в отделе алгебры Математического института им. В. А. Стеклова АН СССР.
С 1965 по 1992 — работал в Московском университете. Стал профессором кафедры высшей алгебры в 1967 году.
C 1992 по 1993 профессор Массачусетского технологического института.
В 1993 году переехал в Германию и принят в Общество Макса Планка.
C 1993 по 2005 содиректор Института Макса Планка, Бонн.
C 2002 по настоящее время профессор Северо-западного университета, США.
C 2005 заслуженный профессор Института Макса Планка, Бонн.
Его наиболее известными учениками являются В. Г. Дринфельд и В. А. Исковских.
Является прототипом Вечеровского из «За миллиард лет до конца света» братьев Стругацких.
Характерной особенностью научной деятельности Ю. И. Манина является активный интерес к новейшим открытиям математики и физики. В сотрудничестве с учениками и коллегами он написал работы по алгебраической геометрии (в том числе — некоммутативной), дифференциальным уравнениям, теории кодов, теории чисел, теории категорий, математической физике, суперсимметрии, квантовым группам, Зеркальной симметрии, квантовым вычислениям. Во всех указанных областях его идеи сохраняют важное значение до настоящего времени.
Так, он внёс важный вклад в разработку теории алгебраических групп; создал метод дифференциальных операторов на алгебраических многообразиях, зависящих от параметра, на его основе решил проблему Морделла для функциональных полей; совместно с М. Атьёй, В. Г. Дринфельдом и Н. Хитчиным сделал алгебро-геометрическое описание инстантонов Янга — Миллса.
Высказал идею квантовых вычислений.
Увлекается литературой, поэзией, психологией, философией, туризмом и иностранными языками.