Родился в семье служащих. Окончил МХТИ имени Д. И. Менделеева, получил степень кандидата наук в 1967 году, доктора химических наук в 1972, в возрасте 36 лет. В 1978—1983 был профессором МФТИ, с 1983 года и до смерти работал на химическом факультете МГУ, заведовал кафедрой радиохимии и химической технологии.
В. А. Легасов избран в 1981 году действительным членом АН СССР по отделению физикохимии и технологии неорганических материалов; член-корреспондент АН СССР с 1976 года.
С 1983 года и до смерти — первый заместитель директора Института атомной энергии имени И. В. Курчатова.
Академик Легасов В. А. — учёный с мировым именем в области использования ядерно-физических и плазменных методов для синтеза и исследования свойств новых соединений с элементами в аномально высоких окислительных состояниях; ядерной и плазменной технологии; энергосберегающей технологии и водородной энергетики. Под его руководством создана научная школа в новейшем разделе неорганической химии — химии благородных газов. Результаты этих работ в мировой науке определяются как эффект Н. Бартлетта?В. Легасова.
Концепция безопасности — таково другое важнейшее направление творческой деятельности академика В. А. Легасова. Эти работы В. А. Легасова направлены на доказательство необходимости новой методологии обеспечения безопасности. Крупнейшие катастрофы, исход которых — огромные человеческие жертвы, — трагический симптом нашего времени. Он считал, что необходимо сформулировать новые критерии безопасности и иметь современную методологию её обеспечения. Совершенствование техносферы должно обеспечить комфортное безопасное процветание людей. Этими проблемами был обеспокоен академик В. А. Легасов.
Сразу после аварии на Чернобыльской АЭС был назначен членом правительственной комиссии по расследованию причин и по ликвидации последствий аварии. Появился на месте катастрофы одним из первых и провёл там в общей сложности четыре месяца — вместо допустимых 2—3 недель. Полученная значительная доза радиации очень сильно повлияла на его здоровье.
Принимал ряд важнейших решений по предотвращению дальнейших взрывов и информировал правительство СССР о ситуации в зоне аварии. Именно он предложил состав смеси, которой был засыпан горящий реактор и благодаря которой последствия аварии оказались меньше, чем могли быть. Он информировал своих коллег учёных и прессу о рисках и состоянии разрушенной станции, а также настаивал на немедленной полной эвакуации города Припять.
В августе 1986 года на конференции экспертов МАГАТЭ в Вене Легасов, как глава советской делегации, представил доклад с анализом причин аварии и радиологических последствий катастрофы на ЧАЭС. Это выступление стало поворотным пунктом в его карьере. Существует несколько точек зрения на причины этого. По одной версии в своём выступлении Легасов разгласил ряд секретных сведений, на что не был уполномочен. По другой версии он вызвался озвучить официальную версию событий аварии на Чернобыльской АЭС, подтасовки и ложь которой вызывали большое неприятие у других учёных. Некоторые расценили действия Легасова как попытку дискриминации Научного руководителя проекта реактора РБМК, президента АН СССР академика Александрова по карьерным соображениям.
В 1987 году при тайном голосовании академика Легасова не избрали в научно-технический совет (100 — за, 129 — против). В 1986—1987 годах его дважды выдвигали на звание Героя Социалистического Труда, но оба раза он не был награждён. Известна версия, по которой Горбачев вычеркнул Легасова из списка, сказав: «Ученые не советуют».
27 апреля 1988 года, во вторую годовщину аварии на ЧАЭС, Легасов был найден у себя в кабинете повешенным. Перед смертью он записал на диктофон рассказ о малоизвестных фактах, касающихся катастрофы (по некоторым данным, часть послания была кем-то умышленно стёрта). По материалам этих аудиозаписей Би-би-си сняло фильм «Пережить катастрофу: Чернобыльская ядерная катастрофа» (англ. Surviving Disaster: Chernobyl Nuclear Disaster).
Похоронен на Новодевичьем кладбище в Москве.