Василий Аксёнов родился 20 августа 1932 года в Казани, в семье партийных работников, Евгении Семёновны Гинзбург (1904-1977) и Павла Васильевича Аксёнова (1899-1991). Был третьим, младшим ребёнком в семье (и единственным общим ребёнком родителей). Отец, Павел Васильевич, был председателем казанского горсовета и членом бюро Татарского обкома партии. Мать, Евгения Семёновна, работала преподавателем в Казанском педагогическом институте, затем — заведующей отделом культуры газеты «Красная Татария», состояла в казанской областной парторганизации. Впоследствии, пройдя ужас сталинских лагерей, во времена разоблачения культа личности, Евгения Гинзбург стала автором книги воспоминаний «Крутой маршрут» — одной из первых книг-мемуаров об эпохе сталинских репрессий и лагерей, рассказа о восемнадцати годах, проведённых автором в тюрьме, колымских лагерях и ссылке.
В 1937 году, когда В. Аксёнову не было ещё и пяти лет, оба родителя (сначала мать, а затем вскоре — и отец) были арестованы и осуждены на 10 лет тюрьмы и лагерей. Старших детей — сестру Майю (дочь П. В. Аксёнова) и Алёшу (сына Е. С. Гинзбург от первого брака) забрали к себе родственники. Вася был принудительно отправлен в детский дом для детей заключённых (его бабушкам не разрешили оставить ребёнка у себя). В 1938 году дяде В. Аксёнова (брату П. Аксёнова) удалось разыскать маленького Васю в детдоме в Костроме и взять его к себе. Вася жил в доме у Моти Аксёновой (его родственницы по отцу) до 1948 года, пока его мать Евгения Гинзбург, выйдя в 1947 году из лагеря и проживая в ссылке в Магадане, не добилась разрешения на приезд Васи к ней на Колыму. Встречу с Васей Евгения Гинзбург опишет в «Крутом маршруте».
Спустя много лет, в 1975 году, Василий Аксёнов описал свою магаданскую юность в автобиографическом романе «Ожог».
В 1956 году Аксёнов окончил 1-й Ленинградский медицинский институт и получил распределение в Балтийское морское пароходство, где должен был работать врачом на судах дальнего плавания. Несмотря на то, что его родители уже были реабилитированы, визу ему так и не дали. В дальнейшем упоминалось, что Аксёнов работал карантинным врачом на Крайнем Севере, в Карелии, в Ленинградском морском торговом порту и в туберкулёзной больнице в Москве (по другим данным, был консультантом в Московском научно-исследовательском институте туберкулёза).
С 1960 года Василий Аксёнов — профессиональный литератор. Повесть «Коллеги» (написана в 1959 году; одноимённая пьеса совместно с Ю. Стабовым, 1961; одноимённый фильм, 1962), романы «Звёздный билет» (1961) (по нему снят фильм «Мой младший брат», 1962), повесть «Апельсины из Марокко» (1962), «Пора, мой друг, пора» (1963), сборники «Катапульта» (1964), «На полпути к Луне» (1966), пьеса «Всегда в продаже» (постановка театра «Современник», 1965); в 1968 году опубликована сатирико-фантастическая повесть «Затоваренная бочкотара».
В 1960-х годах произведения В. Аксёнова часто печатаются в журнале «Юность». В течение нескольких лет он является членом редколлегии журнала. Приключенческая дилогия для детей: «Мой дедушка — памятник» (1970) и «Сундучок, в котором что-то стучит» (1972).
Экспериментальный роман «Поиски жанра» был написан в 1972 году.
Также в 1972 году — совместно с О. Горчаковым и Г. Поженяном — написал роман-пародию на шпионский боевик «Джин Грин — неприкасаемый» под псевдонимом Гривадий Горпожакс (комбинация имён и фамилий реальных авторов). 1976 год — перевёл с английского роман Э. Л. Доктороу «Рэгтайм».
В марте 1963 году на встрече с интеллигенцией в Кремле Хрущев подверг Аксенова и поэта Вознесенского публичному погрому.
В 1970-х годах после окончания «оттепели» произведения Аксёнова перестают публиковаться в Советском Союзе. Романы «Ожог» (1975) и «Остров Крым» (1979) с самого начала создавались автором без расчёта на публикацию. В это время критика в адрес В. Аксёнова и его произведений становится всё более резкой: применяются такие эпитеты, как «несоветский» и «ненародный». В 1977—1978 годах произведения Аксёнова начали появляться за рубежом (прежде всего в США).
В 1979 году В. Аксёнов совместно с А. Битовым, Вик. Ерофеевым, Ф. Искандером, Е. Поповым, Б. Ахмадулиной стал одним из организаторов и авторов бесцензурного альманаха «Метрополь». Так и не изданный в советской подцензурной печати, альманах был издан в США. В знак протеста против последовавшего за этим исключения Попова и Ерофеева из Союза писателей СССР в декабре 1979 года В. Аксёнов (а также Инна Лиснянская и Семён Липкин) заявил о своем выходе из СП.
22 июля 1980 года выехал по приглашению в США, после чего был вместе с женой Майей Кармен лишён советского гражданства.
До 2004 года жил в США, преподавая русскую литературу в университете Дж. Мейсона (Ферфекс, Виргиния).
С 1981 года В. Аксёнов — профессор русской литературы в различных университетах США: Институте Кеннана (1981—1982), Университете Дж. Вашингтона (1982—1983), Гаучерском университете (1983—1988), Университете Джорджа Мейсона (1988—2009).
В США вышли написанные Аксёновым в России, но впервые публикуемые лишь после приезда писателя в Америку романы «Золотая наша Железка» (1973, 1980), «Ожог» (1976, 1980), «Остров Крым» (1979, 1981), сборник рассказов «Право на остров» (1981). Также в США В. Аксёновым были написаны и изданы новые романы: «Бумажный пейзаж» (1982), «Скажи изюм» (1985), «В поисках грустного бэби» (1986), трилогия «Московская сага» (1989, 1991, 1993), сборник рассказов «Негатив положительного героя» (1995), «Новый сладостный стиль» (1996) (посвященный жизни советской эмиграции в Соединённых Штатах), «Кесарево свечение» (2000).
Роман «Желток яйца» (1989) написан В. Аксёновым по-английски, затем переведён автором на русский.
Впервые после девяти лет эмиграции Аксёнов посетил СССР в 1989 году по приглашению американского посла Дж. Мэтлока. В 1990 году Аксёнову возвращают советское гражданство.
В 1980—1991 годах В. Аксёнов в качестве журналиста активно сотрудничал с «Голосом Америки» и с «Радио Свобода». Аксёновские радиоочерки были опубликованы в авторском сборнике «Десятилетие клеветы» (2004).
В последнее время жил с семьей во Франции в Биаррице и в Москве.
Трилогия «Московская сага» (1992) экранизирована в России в 2004 году А. Барщевским в многосерийном телевизионном сериале.
В 1993 году, во время разгона Верховного Совета, солидаризировался с лицами, подписавшими письмо в поддержку Б. Н. Ельцина:
Этих сволочей надо было стрелять. Если бы я был в Москве, то тоже подписал бы это письмо в «Известиях»
В 2004 году в журнале «Октябрь» был опубликован роман «Вольтерьянцы и вольтерьянки», который удостоился Букеровской премии России.
Книга воспоминаний «Зеница ока» (2005) носит характер личного дневника.
15 января 2008 года в Москве В. Аксёнов внезапно почувствовал себя очень плохо, был госпитализирован в больницу № 23, где был диагностирован инсульт. Через сутки после госпитализации Аксёнов был переведён в НИИ им. Склифосовского, где ему провели операцию по удалению тромба сонной артерии. На 29 января 2008 года врачи оценивали состояние писателя как крайне тяжёлое. На 28 августа 2008 года состояние оставалось «стабильно тяжёлым». 5 марта 2009 года возникли новые осложнения, Аксёнов был переведен в НИИ Бурденко и прооперирован. Позже Аксенов был переведен обратно в НИИ им. Склифосовского.
6 июля 2009 года, после продолжительной болезни, Василий Павлович Аксёнов скончался в Москве, в НИИ им. Склифосовского. Василий Аксёнов был похоронен 9 июля 2009 года на Ваганьковском кладбище в Москве. К октябрю 2008 года в Казани планировалось восстановить дом, где в отрочестве жил писатель, и создать там музей его творчества.
В октябре 2009 года был издан последний законченный роман Василия Аксёнова — «Таинственная страсть. Роман о шестидесятниках», отдельные главы которого публиковались в 2008 году в журнале «Коллекция каравана историй». Роман автобиографичен; его главными героями стали кумиры советской литературы и искусства 1960-х: Роберт Рождественский, Евгений Евтушенко, Белла Ахмадулина, Андрей Вознесенский, Булат Окуджава, Андрей Тарковский, Владимир Высоцкий, Эрнст Неизвестный, Марлен Хуциев и другие. Для того, чтобы дистанцироваться от мемуарного жанра, автор дал персонажам романа вымышленные имена.
В 2010 году увидел свет неоконченный автобиографический роман Аксёнова «Ленд-лизовские».
В США В. Аксёнову было присвоено почетное звание Doctor of Humane Letters. Он являлся членом ПЕН-клуба и Американской авторской лиги. В 2004 году В. Аксёнову была присуждена премия «Русский Букер» за роман «Вольтерьянцы и вольтерьянки». В 2005 году Василий Аксёнов был удостоен ордена Искусств и литературы.
Почётный член Российской академии художеств