Старший сын Вильгельма V, штатгальтера Нидерландов и его супруги Вильгельмины Прусской. В 1793—1795 годах он командовал нидерландскими войсками в войне с французами, окончившейся в 1795 году вступлением войск Пишегрю в Амстердам и бегством Виллема вместе с отцом из Нидерландов. Вильгельм V в 1802 году отказался в его пользу от назначенного ему имперским сеймом вознаграждения в Германии. После смерти отца в 1806 году Виллем вступил в управление и нассаускими наследственными землями (Нассау-Диц).
В войну 1806 года Виллем служил в прусской армии и был взят в плен французами. Наполеон I объявил его лишенным принадлежавших ему земель. В войну 1809 года Виллем поступил добровольцем в армию эрцгерцога Карла и участвовал в сражении при Ваграме. После Битвы народов при Лейпциге (1813) он отправился в Англию и затем высадился в Схевенингене, приветствуемый народом и временным правительством, как государь всей страны. Свои немецкие наследственные земли Виллем принял во владение ещё раньше. 25 сентября 1818 года российский император Александр I наградил Вильгельма орденом Святого Георгия 4-го класса.
Затем Венский конгресс постановил соединить Бельгию с Нидерландами в одно королевство, и 16 марта 1815 года Виллем был провозглашен в Гааге, под именем Виллема I, королем нидерландским и великим герцогом люксембургским. Свои наследственные земли в Германии он вынужден был уступить Пруссии и Нассау. После этого Виллем жил попеременно в Брюсселе и Гааге, пока Южные Нидерланды (Бельгия) вследствие революции 1830 году не отделились от Северных (современных Нидерландов). Виллем упорно противился признанию независимости Бельгии, но наконец в 1839 году был вынужден подчиниться решению великих держав.
Громадный государственный долг, возникший из-за упорной политики Виллема I, вызвал непопулярность короля. Она ещё более усилилась из-за его романа с католической графиней Генриеттой д’Утремон. При таких обстоятельствах он счел за лучшее передать корону 7 октября 1840 г. своему старшему сыну Виллему II. Приняв титул графа Нассауского, он уехал в Берлин, где женился на графине д’Утремон и умер в 1843 году.
Виллем I единственный монарх, в честь которого назван минерал (виллемит).