Винсент Д’Онофрио родился в Бруклине, рос на Гавайях, в Колорадо и Майами.
Актёрское мастерство изучал у Сони Мур в Нью-Йоркском американском театре Станиславского и в Актёрской студии у Шэрон Чаттон.
До 1984 года, когда актёр был принят в труппу Нью-Йоркского американского театра Станиславского, ему пришлось несколько лет браться за любую работу: снимался в студенческих фильмах, даже работал вышибалой в танцевальных клубах.
В театре Д’Онофрио быстро выдвинулся в ряд ведущих актёров Бродвея.
Дебютом Д’Онофрио в кино можно считать его роль в фильме Кубрика «Цельнометаллическая оболочка» (1987), куда он попал благодаря протекции Роберта Де Ниро. Кстати, ради этой роли худощавому актеру пришлось поправиться на… 31 килограмм. И этот своеобразный рекорд пока никем не побит.
Потом была «Мистическая пицца» и «Умереть молодым», «JFK» Оливера Стоуна и «Игрок» Роберта Олтмена, «Странные дни» Кэтрин Бигелоу.
Стоит отметить фильм «Весь огромный мир», где актёр не только исполнил главную роль — писателя Роберта Говарда, создателя знаменитого Конана, — но и работал как продюсер.
За эту роль на Международном кинофестивале в Сиэтле Д’Онофрио был назван лучшим актёром, а фильм получил главную премию.
В фантастической ленте «Люди в черном» Барри Зонненфельда Д’Онофрио блистательно исполнил роль инопланетного злодея — кто знает, не удался ли фильм ещё и потому, что «плохой парень» настолько злобен и опасен?