Владимир Казимирович родился 14 февраля (2 февраля по старому стилю) 1891 года в Петергофе. Старший сын в семье пятерых детей. Отец, Казимир Донатович Шилейко — отставной поручик, потом чиновник, два года изучал археологию в Петербургском археологическом институте и, возможно, способствовал увлечению сына Востоком.
Володя начал самостоятельно изучать древнееврейский язык с семи лет. В гимназии, которую окончил с золотой медалью в 1909 году, выучил древнегреческий и латынь, вел научную переписку с Британским музеем. С 1909 года учился в Петербургском университете, однако, через два года его учёба прервалась, — Владимир Казимирович заболел туберкулезом. К 1913 году поправился и вернулся в университет. Изучал ассириологию под руководством П. К. Коковцова и Б. А. Тураева. Переписывался с ведущими востоковедами мира (Франсуа Тюро-Данженом и другими), печатался во многих европейских научных журналах.
Кроме научной деятельности, Владимир Казимирович писал стихи (близкие к поэтике акмеизма), публиковался в российских литературных журналах. Неслучайно, самыми знаменитыми его переводами стали переводы шумерской и аккадской поэзии.
В 1918 году женился на Анне Андреевне Ахматовой, знаменитой поэтессе, став её вторым мужем после поэта Н. С. Гумилева. Брак продлился пять лет, до 1922 года, однако Ахматова и Шилейко регулярно переписывались до самой смерти Владимира Казимировича, несмотря на то, что Шилейко женился вторично на Вере Константиновне Андреевой (1888—1974).
В 1927 у них родился сын Алексей Шилейко, в будущем профессор, завкафедрой электроники в МИИТе, близкий друг братьев Стругацких. Алексей Вольдемарович Шилейко со своей женой Тамарой Ивановной Шилейко в течение многих лет активно занимались творческим наследием Вольдемара Шилейко, составлением архива (в частности, спасением рукописи «Ассиро-вавилонский эпос»), выпуском публикаций.
Шилейко до 1929 года работал в Ленинградском государственном университете, где сотрудничал с А. П. Рифтиным и академиком В. В. Струве, затем переехал в Москву, но через год снова заболел туберкулезом. На этот раз с болезнью ему справиться не удалось, и Владимир Казимирович скончался, не дожив до сорока лет, 5 октября 1930 года.
В своей монографии «Вотивные надписи шумерийских правителей» (Пг., 1915) 24-летний бывший студент Шилейко издал 35 посвятительных надписей из коллекции Н. П. Лихачева, сделанных на камне и глине по приказу одиннадцати правителей Шумера. Можно только удивляться смелости этого юноши, который, будучи самоучкой в шумерологии, отважился предъявить ученому миру плоды своей работы. Однако степень оригинальности этой работы не следует преувеличивать. Из 35 надписей 21 однотипная (стандартный текст на посвятительных глиняных гвоздях правителя Гудеа). Уникальными являются только три небольших текста, из которых один не нуждается в связном переводе (это перенесенный на глиняную призму список профессий); прочие имеют дубликаты в других музеях и впервые переведены западными специалистами. В издательской части следует отметить тщательно выполненную тушевую прорисовку каждого текста и образцово сделанную транслитерацию шумерской клинописи.
Гораздо большее значение имеет предпосланное изданию вступление, никак не озаглавленное в монографии. Здесь Шилейко излагает свои представления об основных этапах шумерской истории, соотнося их с изложением Э. Мейера в его «Истории древнего мира». Сперва он устанавливает хронологическую границу начального этапа шумерской истории (вторая половина V тыс. до н. э.). Затем Шилейко спорит с Мейером по вопросу о влиянии семитов на шумерскую культуру. Египтолог и семитолог Э. Мейер утверждал, что приоритет в развитии месопотамской цивилизации принадлежит семитам Аккада и Вавилона. Шумеролог Шилейко поставил этот тезис под сомнение, найдя убедительные для того времени доказательства шумерского культурного приоритета. Он показал, что в семитском языке Месопотамии имеется более 200 заимствований из шумерского языка, а в клинописи все известные изображения голов безбороды и коротковолосы (семиты же всегда изображались с бородами). Кроме того, имена богов и жреческие должности названы по-шумерски и не носят следов семитского влияния. После этой дискуссии автор вступления подробнейшим образом изложил вопрос о термине «Шумер», доказывая, что от эпохи к эпохе географический смысл этого термина подвергался изменениям.
Основываясь на знании огромного числа разрозненных текстовых публикаций, Шилейко определяет число лет правления каждого царя, устанавливает точную последовательность правления царей одной городской династии, соотносит данную династию с династиями других городов (фактически давая синхронистическую таблицу по каждому этапу ранней шумерской истории), выдвигает несколько смелых и впоследствии оправдавшихся гипотез политической истории.
Так, Шилейко самостоятельно (хотя и одновременно с французскими специалистами) приходит к выводу о том, что после своего смещения в результате заговора правитель Лагаша Лугаланда не был убит. Напротив, он оставил за собой титул великого правителя (энсигаля), ему было пожаловано имение, и в этом имении он умер год спустя. Вторая важнейшая гипотеза Шилейко-историка заключалась в том, что династия Аккада была разрушена не царями второй династии Урука (как думал Мейер), а нашествием кутиев, впоследствии подчинивших себе всю страну. Интересно, что он приходит к этому выводу на основании нескольких хозяйственных текстов, в котором говорится о доставке больших грузов некоему царю в эпоху Гудеа. Шилейко соотносит это сообщение с надписями Гудеа, в которых констатируется его власть над территорией, ранее принадлежавшей Аккаду, и с датировкой одной хозяйственной таблички годом разрушения Урука. Проведя палеографический анализ всех учтенных текстов, он делает конечный вывод: Гудеа правил после разрушения Аккада, вторая династия Урука имела в эту эпоху второстепенное значение и часто подвергалась нападениям извне, а грузы, которые во времена Гудеа поставлялись царю, — не что иное, как дань кутийским завоевателям Шумера, титуловавшим себя царями (лугалями).
Почти все гипотезы вступительной статьи Шилейко впоследствии блестяще подтвердились в исследованиях В. В. Струве и И. М. Дьяконова.
Шилейко первым в истории русской литературы стал переводить аккадские и шумерские литературные тексты с оригинала. Им были установлены основные правила аккадского стихосложения. Шилейко принадлежат поэтические переводы гимнов, заговоров, эпических фрагментов, памятников религиозно-этической литературы, а также ритмизованные переводы шумерских царских надписей и вавилонских гадательных текстов. В архиве ученого сохранился и перевод шумерского религиозного гимна о строительстве храма в Лагаше (Цилиндр А правителя Гудеа).
Владимир Казимирович на неполном материале, которым располагал при жизни, сделал несколько предположений, которые были подтверждены новыми археологическими данными. В частности, он предположил, что у Сказания о Гильгамеше есть шумерский оригинал (обнаруженный в тридцатые годы шумерологом Самюэлем Крамером), он также обнаружил параллели Сказания о Гильгамеше с древнегреческой мифологией и указал, что полное Сказание о Гильгамеше должно содержать характерный эпизод с орлом, который действительно был позже обнаружен. Кроме этого, множество неясных мест в Сказании были им интуитивно правильно переведены, что впоследствии подтвердило развитие шумерской грамматики и языкознания.
В области изучения литературы Шилейко высказан ряд плодотворных гипотез, основанных на сопоставлении сюжетов клинописной словесности с мотивами произведений фольклора и античной литературы. Так, в предисловии к переводу эпоса о Гильгамеше (предпринятого под его руководством Н. С. Гумилевым) Шилейко сопоставляет первые семь таблиц и сюжетов эпоса с «Илиадой» Гомера, а пять последних — с «Одиссеей». В статье «Родная старина» он устанавливает в качестве прототипа благовещенского обряда выпускания птиц вавилонский обряд выпускания птиц в качестве выкупа за жизнь освободителя.
В статье «Текст предсказания Саргона Аккадского и его отголоски у римских поэтов» Ш. установил параллели в формулах вавилонских гадательных текстов и поэме Лукана, а также предположил связь между образами Саргона и Эдипа. Известны также названия некоторых его докладов по истории месопотамской религии (например, «El — имя солнечного божества»), хотя их тексты до нас не дошли.
Многие гипотезы Шилейко в области истории литературы и религии получили подтверждение в трудах востоковедов, религиоведов, фольклористов, специалистов по семиотике.
Первый перевод на русский язык Сказания о Гильгамеше был сделан Н. С. Гумилевым в 1919 году. Однако Гумилев переводил сказание не с аккадского языка, а с французского подстрочника, который сделал знаменитый французский востоковед П. Дорм, а Шилейко консультировал Гумилева по аккадскому тексту. Через некоторое время Владимир Казимирович сделал собственный прямой перевод с аккадского языка, который вошёл в две рукописи «Ассиро-вавилонский эпос» и «Гильгамеш». Обе рукописи не были опубликованы при жизни Владимира Казимировича. Например, «Ассиро-вавилонский эпос» (1918—1920) предназначался для издания в первоначальной «Библиотеке всемирной литературы», задуманной Максимом Горьким, но в двадцатые годы выпуск библиотеки прервался. Рукопись была передана в издательство «Academia», которое заявило о ее предстоящем издании в 1933 г., однако это издание в силу разных обстоятельств осуществилось только в 2007 г.
О судьбе перевода «Гильгамеша» сообщает обнаруженное в архиве семьи Шилейко письмо В. К. Андреевой-Шилейко И. М. Дьяконову от 23 августа 1940 года (сохранился его черновик), в котором сказано: «В Вашем письме Вы спрашиваете, не сохранилось ли в бумагах Владимира Казимировича переводов других текстов Гильгамеша (помимо VI таблицы — В. Е.). К сожалению, нет, хотя Владимиром Казимировичем были переведены все части Гильгамеша полностью и им об этом эпосе было подготовлено большое исследование. Но по воле рока все материалы по этой его работе пропали на его ленинградской квартире во время пребывания в Москве. Пропажа эта была тяжелым ударом моему покойному мужу, хотя он и имел обыкновение говорить, что горевать не о чем, так как то, что не удалось завершить ему, все равно сделают другие. И он, наверно, порадовался бы, найдя в Вашем лице себе продолжателя» . Таким образом, из переписки следует, что перевод эпоса о Гильгамеше был потерян еще при жизни В. К. Шилейко, и его вдова благословила молодого ученого И. М. Дьяконова на то, чтобы сделать новый перевод.
C самого начала изучения месопотамской литературы cреди текстов, обративших на себя особое внимание исследователей, едва ли не наибольший интерес специалистов по мифологии вызвала поэма «Энума Элиш». В переводе В. К. Шилейко она носит название «Когда вверху». Текст был впервые издан английским учёным Г. Смитом в 1876 г. Шилейко был первым, кто перевёл всю ему известную совокупность древнемесопотамских поэтических текстов с оригинала на русский язык в период 1910—1920 гг.