Отец работал на железной дороге, участвовал в революционном движении. Мать занималась домашним хозяйством. В 1906 семья переехала в Сызрань, где будущий писатель учился в гимназии, участвовал в большевистском подполье.
В 1916 году был арестован за революционную пропаганду. После освобождения в августе 1917 мобилизован в армию и направлен в Павловское военное училище в Петрограде.
После Октябрьской революции отправился в Сызрань и в августе 1918 попал по мобилизации в Иркутское юнкерское училище. С лета 1919 служил в колчаковской армии, в октябре перешёл к красным, а в конце года перенёс сыпной тиф. В Канске, где он выздоравливал в доме своей будущей жены, он и написал свой первый роман «Два мира», о котором положительно отзывались Ленин и Максим Горький. Роман зачитывали вслух в воинских частях.
После выздоровления работал в канской армейской газете «Красная звезда», писал очерки, корреспонденции, рассказы. В 1922 году демобилизовался из армии, а в 1923 году стал «председателем и секретарём» недавно созданного журнала «Сибирские огни».
В 1923 году Зазубрин написал повесть «Щепка» о работе ЧК и красном терроре. Она была опубликована только в 1989 году. Повесть «Общежитие» (1923 год) была подвергнута разгромной критике Г. Лелевичем: «У нас не было ещё такого позорного, отвратительного, слюнявого пасквиля на революцию, на коммунистическую партию».
В журнале «Сибирские огни» Зазубрин проработал ответственным секретарём 6 лет — до 1928 года, участвовал в становлении советской литературы в Сибири. Он много ездил по этому региону, стягивал для работы в журнале писателей и поэтов со всей Сибири.
В 1928 году входил в редакционную коллегию новосибирского журнала «Настоящее». В этом же году был исключён из ВКП(б) за участие во внутрипартийной оппозиции.
Е. Пермитин, живший в то время в Барнауле, вспоминал:
«Я знал, что Зазубрин, даже яростнее, чем директор Сибкрайиздата Басов, по всем городам и весям стягивал к «Сибирским огням» талантливых поэтов, прозаиков и критиков… Еще в Усть-Каменогорске я получил от Зазубрина письмо, в котором он интересовался сотрудниками литературного отдел «Охотника Алтая» и предложил обмениваться журналами».
Поддержал Зазубрин и известного алтайского учителя А. Топорова.
С 1928 года до конца жизни Зазубрин работал в Москве, в Гослитиздате и журнале «Колхозник». Здесь же был написан и опубликован в «Новом мире» (1933), а через год отдельным изданием его роман «Горы», о коллективизации на алтайском материале. С 1934 по 1936 год — редактор литературно-художественного отдела журнала «Колхозник».
В 1937 году Владимир Яковлевич и его жена Варвара Прокопьевна были арестованы органами НКВД. 31 августа 1937 года писатель был расстрелян. Реабилитирован в 1957 году.
Зазубрин написал сценарии для фильмов: