Уиллис был чернокожим мужчиной весом существенно выше 100 килограмм. В 1989 году ему был поставлен диагноз шизофрения. По собственному заявлению, музыка помогала Уиллису перебороть голоса в его голове.
Уэсли Уиллис написал свыше 1000 песен и записал более 50 альбомов. Персонажами множества песен являются разные знаменитости (Иисус Христос, Джелло Биафра, Аланис Мориссетт, Арнольд Шварценеггер, Аль Капоне, и многие другие). Его песни часто очень схожи между собой по мотиву, гармонии, и мелодиям, но различаются причудливыми текстами, напоминающими поток сознания.
Его записи выпущены, в частности, лейблом Alternative Tentacles, принадлежащему Джелло Биафре — его поклоннику и бывшему лидеру Dead Kennedys. Хоть и редко, но всё же появлялся на телевидении (MTV, VIVA, шоу Говарда Стерна). Среди песен Уиллиса, появившихся в саундтреках: «Rock and Roll McDonald’s» («Рок-н-ролльный МакДональдс», фильм «Двойная порция») и «Birdman Kicked my Ass» («Человек-птица надрал мне задницу»). Популярность Уиллиса существенно возросла благодаря распространению его песен через системы обмена файлами.
Умер в 2003 году в возрасте 40 лет от последствий хронической миеолоидной лейкемии.
Ему посвящён трибьют-альбом под названием «Loved Like a Milkshake».