С 1553 г. по 1573 г. был окружным раввином в Моравии, затем переехал в Прагу, где основал иешиву и общество изучения Мишны. В 1584-88 гг. был главным раввином Познани. В 1588 г. вернулся в Прагу, где оставался до 1592 г. (в этом году был принят императором Рудольфом II). С 1592 г. до 1597 г. снова стал главным раввином Познани, а с 1597 года до конца жизни — главным раввином Праги.
Согласно легенде, Махараль, не испугавшись бушующего пламени, сумел во время большого пожара Праги спасти библиотеку императора Рудольфа II. Позднее во время военного парада он остановил внезапно взбесившегося коня императора одним словом. После этих событий он стал личным другом императора.
Нет достоверных сведений о том, что Махараль занимался «практической каббалой», включавшей элементы магии, хотя легенда и приписывает ему создание пражского Голема — искусственного человека, который предотвращал антиеврейские выступления. Синагога и могила Махараля на Старом еврейском кладбище в Праге до сих пор служат местом паломничества.
К надгробию бен Бецалеля приходят паломники со всего мира, люди разных вер и национальностей. Бытует поверье о том, что если, загадав желание, по древнему еврейскому обычаю положить на могилу камешек — это желание исполнится. Иногда свои мечты и надежды люди записывают на бумажке и кладут под камешек либо засовывают в трещину надгробия. Но каждый, желающий изменить судьбу, должен помнить, что прошения исполняются со своеобразной справедливостью: одни получат буквально то, что загадывали, а не к чему действительно стремилось сердце; другим многое дастся, но и многое отнимется; третьи осознают, что счастье было лишь в погоне за счастьем, а теперь осталось только в воспоминаниях.
Махараль широко известен благодаря своим трудам, в частности суперкомментариям к комментариям Раши на Тору, а также комментариям к апокалиптическим аггадот, работам по этике, философии и Каббале. Самый известный его труд «Нетивот олам» («Тропы мира») оказал большое влияние на последующее развитие еврейской этической мысли.
Большое внимание Махараль уделял вопросам педагогики. Он считал необходимым учитывать возраст учащегося при выборе предметов преподавания, осуждал общепринятые методы изучения и преподавания Талмуда и одобрительно высказывался об изучении светских наук, не противоречащих принципам иудаизма.
В своих многочисленных произведениях Махараль рассматривает проблему взаимоотношений Бога с еврейским народом, а также проблему галута, его причины и пути к избавлению. Наиболее подробно эти вопросы рассматриваются в сочинениях «Тиф’ерет Исраэль» («Слава Израиля») и «Нецах Исраэль» («Вечность Израиля»).
Махараль выступал за полную свободу выражения идей и мыслей, и был идейным предшественником борцов за свободу слова в Европе.
Махараль внёс важный вклад в теорию познания. Согласно его взглядам, есть два вида знания, котороые должны быть чётко разделяться, - религиозное знание и научное знание. Первое абсолютно и приходит от Бога, а второе относительно. В качестве яркого примера Махараль приводит только что появившуюся в 1543 году систему Коперника, не называя его по имени. По мысли Махараля появление «мастера новой астрономии» показывает шаткость научных знаний, ведь даже астрономия оказалась сомнительной (из книги Махараля «Беэр ха-Гола», которая вышла в 1598 году, это первое известное упоминание коперниканской революции в еврейской литературе). Полагают, что чёткое разделение науки и теологии подготовило почву для занятий науками у евреев без давления теологических догм, и наоборот, предотвратило нападки на верования на научной базе.
Полемизируя с утверждением христиан, согласно которому изгнание еврейского народа с его родины свидетельствует о том, что Бог оставил некогда избранный им народ, Махараль утверждает, что богоизбранность Израиля является безусловной. Она не зависит ни от заслуг патриархов, ни от исполнения Израилем воли Всевышнего. Избрание еврейского народа Богом вечно и неотменимо, ибо оно вытекает из самой природы Израиля.
Относясь отрицательно к попыткам искусственно приблизить избавление, Махараль призывал к покорности Божьей воле, которая установила естественный порядок в мире. Избавление придет в назначенное время. Ему будут предшествовать небывалые страдания Израиля. В аллегорических толкованиях Махараль апокалиптических аггадот образ Мессии утрачивает личные черты и приобретает более глобальный характер.
В исследованиях, посвященных богатейшему духовному наследию Махараля, поражает разнообразие и противоречивость взглядов на место Махараля в еврейской культуре. Его рассматривают как предтечу хасидизма и популяризатора каббалы; в нем видят гуманиста, но также — наследника средневекового аскетизма и благочестия. Махараль оказал большое влияние на рава А. И. Кука и стал одним из источников религиозного сионизма, но он же с небывалой прежде силой связал состояние изгнания (галут) с самой сущностью народа Израиля. Согласно его трактовке, галут есть нарушение естественного порядка, тройная аномалия: Израиль отторгнут от своего естественного местопребывания (Эрец-Исраэль), подчинен чужеземцам и рассеян. Обычно исследователь (или последователь) Махараля выбирает, в зависимости от собственных интересов, лишь одну из сторон его учения.
Махараля некоторые считают непоследовательным и эклектичным мыслителем, однако эта характеристика относится скорее не к самому Махаралю, а к современному восприятию его наследия. Учение самого Махараля отличается своей последовательностью, и той или иной фразе можно найти почти идентичное толкование в различных его книгах (к примеру, в «Гур арье», «Хидушей аггадот» и «Нетивот олам»). Это дает возможность разъяснять мысли Махараля, исходя из его же книг.
Махараль был одиноким мыслителем, многие идеи которого далеко опередили свое время и до сих пор звучат современно. Прямых учеников у Махараля не было. В памяти поколений сохранились многочисленные легенды об Махарале, свидетельствующие о том удивлении и преклонении, которые вызывала его личность, но также и о непонимании современниками глубины и оригинальности его мысли.
В истории еврейской мысли Махаралю принадлежит особое место. У него не было прямых последователей, но практически каждое движение в иудаизме считает его одним из своих предшественников.
Свои труды начал публиковать в весьма преклонном возрасте.
Вследствие своего преклонного возраста, Махараль не смог завершить свои планы и книги «Ха-Гдола» о Шаббат, «Сэфер ха-Ход» о Суккот и «Шамаим ва-Арец» о Рош ха-Шана и Йом Киппур так и не были написаны. Другие книги, которые были написаны, но не были опубликованы (главным образом, галахические труды) погибли в пожаре, во время погрома в 1689 году. Тем не менее, в трудах Махараля содержится немало его высказываний на тему Шаббата и праздников, которые дают возможность получить представление о его воззрениях в этой области.
Как правило, труды Махараля посвящены тем или иным еврейским праздникам.