Зак Брафф родился 6 апреля 1975 года в посёлке Сауз Орандж (штат Нью-Джерси, США) в иудейской семье. Отец — Хэл Брафф, юрист и профессор, мать — Энн Бродзински, клинический психолог. Когда Зак был еще ребенком, его родители развелись и создали новые семьи. Зак — самый младший ребенок в семье. Также у него есть средний брат, Джошуа, и старший брат — Адам Джей, которые совместно работают над сценариями для телевидения, и сестра-модельер. В одном из интервью Зак сказал, что заниматься кинематографом было его желанием с самого детства. Браффу поставили диагноз «синдром навязчивых состояний» в возрасте 10 лет.
В Мэплвуде (штат Нью Джерси) Зак Брафф окончил школу, где принимал участие в деятельности школьной телестанции. Затем он поступил в 1993 году и успешно завершил обучение в 1997 году в Северо-Западном университете (штат Иллинойс), получив степень бакалавра искусств в сфере кинематографа. В колледже Зак Брафф был членом братства Фи Каппа Пси.
Свою карьеру Зак начал в Общественном Театре Нью-Йорка, где участвовал в постановках пьес Уильяма Шекспира «Двенадцатая Ночь» и «Макбет». Параллельно он снялся в эпизоде фильма «Загадочное убийство в Манхэттэне» Вуди Аллена (1993 год) и участвовал в съемках эпизода Диснеевского шоу «The Baby-Sitters Club».
В 2001 году Зак начал сниматься в комедийном сериале «Клиника» в роли доктора Джона Дориана. За эту роль Браффа трижды номинировали на премии Золотой Глобус и единожды Эмми. Также он срежиссировал несколько серий «Клиники».
В 2004 году Зак написал сценарий к фильму «Страна садов» (англ. Garden State), снялся в нем и выступил в качестве режиссера. Фильм снимали в родном штате Браффа, а именно городах Сауз Орандж, Меплвуд и Тенафли. Продюсеры не очень хорошо восприняли этот фильм, над которым Зак работал полгода. Но в 2005 году «Страна садов» получила премию Грэмми за лучший саундтрек.
В этом же 2004 году Брафф принял участие в озвучивании одного из персонажей мультфильма Цыпленок Цыпа и видеоигры Kingdom Hearts II и снялся в эпизоде сериала «Задержка в развитии» (англ. Arrested Development).
В 2005 году Зака Браффа разыграл актер Эштон Кутчер на своем шоу «Подстава», которое популярно в США.
В 2006 году Брафф снялся в главной роли фильма «Последний поцелуй» (англ. The Last Kiss). Также он работал над сценарием к нему. Режиссёр «Последнего поцелуя» в своих интервью сравнивает Зака с молодым Тимом Алленом, описывая его как «невероятно общительного… обычного парня как все вокруг».
В 2007 году Зак Брафф подписал контракт с телеканалом NBC на съемки в седьмом сезоне «Клиники». Его гонорар составил 350 000 долларов за серию, что сделало его самым высокооплачиваемым телевизионным актёром.. В этом же году Зак снялся в фильме «Экс-любовник»(англ. Fast Track). Брафф описывает этот фильм как «придурковатую комедию». Актер признает, что этот фильм получился не совсем таким, как он сам ожидал.
Также Брафф вел переговоры о роли в фильме «Кто вы мистер Брукс», но отказался в пользу фильма «Open Hearts».
Кроме того, Зак Брафф является режиссёром нескольких музыкальных клипов, среди них: Gavin DeGraw «Chariot», Joshua Radin «Closer», Cary Brothers «Ride» и Lazlo Bane «Superman». Но вопреки этому Брафф в своих интервью утверждает, что ничего не понимает в музыке. Одной из любимых групп являются CRASH KINGS, направление — рок.
Зак финансирует организацию, ищущую лекарство от аутизма. Является фанатом сериала «Остаться в живых».
Во время съемок фильма «Страна садов» Зак встречался с Бони Самервиль. Она исполняла саундтрек к этому фильму. Летом 2004 года актер начал встречаться с певицей и актрисой Менди Мур. С июня 2007 Зак Брафф начал встречаться с актрисой Шири Эпплби.
Зак дружит с певицей Лорин Хилл, с которой выпустился из школы. Его близкий друг — Дональд Фэйсон.
Золотой глобус, 2007 год Номинации: Лучшая мужская роль на ТВ (комедия или мюзикл) («Клиника»)
Золотой глобус, 2006 год Номинации: Лучшая мужская роль на ТВ (комедия или мюзикл) («Клиника»)
Золотой глобус, 2005 год Номинации: Лучшая мужская роль на ТВ (комедия или мюзикл) («Клиника»)
Премия канала «MTV», 2005 год Номинации: Мужской прорыв года («Страна садов»), Лучший поцелуй («Страна садов»)
«Грэмми», 2005 год Номинации: англ. Best Compilation Soundtrack Album for a Motion Picture, Television or Other Visual Media («Страна садов»)