Сын виноторговца. В семнадцатилетнем возрасте приехал в Париж. Сблизился с Максом Жакобом, Жаном Поланом. Прочитал монографию Ганса Принцхорна «Живопись душевнобольных» (1922), которая произвела на него глубокое впечатление. Разочаровался в своих предыдущих работах, в 1925 вернулся в Гавр, занялся семейным бизнесом — продажей вина.
В общей сложности художник создал около 10 000 работ, которые чаще всего образуют серии: «Женские тела» (1950), «Маленькие картинки из крыльев бабочек» (1953), «Маленькие изваяния ненадежной жизни» (1954), «Феномены» (1958), «Урлуп» (1967) и др. Работы Дюбюффе представлены в крупнейших музеях мира.