В 1874 опубликовал первую книгу — «Ваза с пряностями», сборник стихотворений в прозе, написанный под влиянием Бодлера и Алоизиюса Бертрана. Начиная с этого времени, использовал «германизированную» версию своего имени (Жорис-Карл) с целью подчеркнуть нидерландские корни. Как правило, подписывал свои произведения инициалами, а не полной формой имени: Ж.-К. Гюисманс.
В 1870-е — 1880-е гг. примыкал к натуралистической школе (романы «Марта», 1876, «Сестры Ватар», 1879, «У пристани», 1886). Участвовал в публикации коллективного сборника «Меданские вечера» (1880). Также выступал как критик искусства.
Написанный в 1884 роман «Наоборот» считается манифестом европейского декаданса конца XIX века. Главный герой — аристократ дез Эссент, испытывающий отвращение к окружающему миру, живёт один в загородном доме и предается утонченным и извращенным удовольствиям. Огромное место в романе уделено описанию древних и современных авторов, из произведений которых состоит библиотека дез Эссента.
В эти годы Гюисманс отходит от натурализма в пользу мистицизма. В романе «Бездна», L?-bas, 1891 (в русском переводе также известен под названием «Там, внизу») выведен кружок современных сатанистов. Роман также прославился описанием чёрной мессы. В это же время работает над романом «Там, вверху», который остался незаконченным.
В 1892 Гюисманс обратился в католичество. Написал книгу о Святой Лидвине из Схидама (1901). В романе «Собор» (1898) — рассуждения о символике средневековой архитектуры.
В 1905 у писателя обнаружили рак. В соответствии со своими религиозными убеждениями он отказался от лечения и умер двумя годами позднее. Награждён на смертном одре орденом Почётного легиона. Похоронен на кладбище Монпарнас.
Ряд произведений Гюисманса вышел на русском языке до Революции, было опубликовано полное собрание его сочинений. С 1920-х по 1990-е гг. Гюисманс по-русски не издавался. Ниже приведен список современных изданий.