Родился в Париже в семье промышленника, имел старшего брата — Гастона. Будучи обеспеченным человеком, Мельес отдавал много времени своим увлечениям, среди которых основное место занимали театр и искусство сценической иллюзии. В качестве иллюзиониста он выступал в принадлежавшем ему театре «Робер-Уден». В 1895 году он оказался на одном из первых киносеансов братьев Люмьер и сразу же стал горячим поклонником кинематографа. Не сумев купить у Люмьеров сконструированную ими камеру-проектор (он предлагал большие деньги, но Люмьеры отказали, так как пытались сохранить монополию на новое развлечение, полагая, что оно очень скоро выйдет из моды и нужно ковать железо, пока горячо), Мельес нашёл возможность приобрести аналогичный аппарат английского производства и начал активно экспериментировать.
Уже в 1896 году он нашёл способ создания первых спецэффектов, основанных на стоп-кадре, покадровой съёмке, двойной и многократной экспозиции, ускоренной и замедленной протяжке плёнки, кашировании и других приёмах.
В 1897 году Мельес основал собственную студию «Стар фильм» (фр. Star Film) в своём поместье в Монтрё и начал активное производство короткометражных кинофильмов. Также снимал «псевдохронику» — постановочные сюжеты, воспроизводившие реальные события. Например, известны снятые им короткометражки «Дело Дрейфуса», «Коронация Эдуарда VII» (Le couronnement du roi ?douard VII, 1902) и другие. Для некоторых из них, как для «Извержения вулкана на Мартинике» (?ruption volcanique ? la Martinique, 1902), Мельес также использовал спецэффекты.
С 1896 по 1913 год Мельес снял более 500 фильмов длительностью от одной до 40 минут (разные источники указывают от 517 до 666 фильмов), из которых сохранилось около 200. Пожалуй, из его работ наиболее известна комедия «Путешествие на Луну» (1902) — первый в истории кинематографа научно-фантастический фильм.
Мельес пытался зарабатывать, продавая кинотеатрам копии своих фильмов, но самый крупный рынок — американский — оказался для него закрыт, так как Томас А. Эдисон считал себя владельцем всех американских патентных прав на кинотехнологии и полагал, что имеет право копировать и продавать для показа любой сделанный без его санкции фильм, в том числе фильмы Мельеса. В результате Мельес не получил практически ничего за показ своих фильмов в США и в 1914 году вынужден был продать студию. Негативы своих фильмов он в припадке ярости сжёг.
К 1909 году Мельес должен был отказаться от своей самостоятельности и начал работать для фирмы «Пате».
В 1925 году женился на Жанне Д’альси.
Мельес долгое время работал продавцом игрушек на Монпарнасе. О его вкладе в развитие кинематографа никто не вспоминал до 1932 года, когда Кинематографическое общество приютило его, совершенно разорённого, в замке Орли, где он и прожил остаток жизни.
За свои заслуги Жорж Мельес был удостоен ордена Почётного легиона. Он закончил свои дни в пансионе для престарелых актёров в Париже. Похоронен на кладбище Пер-Лашез.
Биография Жоржа Мельеса положена в основу снятого в 2011 году фильма «Хранитель времени». Роль самого Мельеса исполнил Бен Кингсли. В том же году Эрик Ланж и Серж Бромберг сняли документальный фильм «Чрезвычайное путешествие» (фр. «Le voyage extraordinaire»), посвящённый жизни и творчеству режиссёра.
На данный момент точно установить, сколько фильмов было снято Жоржем Мельесом, не представляется возможным. Историки кино называют различные цифры: так, Морис Бессп, Жозеф-Мария Ло Дюк и Марсель Лапьер называют цифру 4000, а Шарль Форд и Рене Жанн говорят о 1000 фильмах.
Жорж Садуль объясняет такое расхождение в цифрах тем, что в каталоге своих фильмов Мельес давал отдельный номер каждому отрезку плёнки длиной 20 метров вне зависимости от того, является этот кусок самостоятельным фильмом или же только его частью.
Многие фильмы Мельеса сняты как театральные постановки со спецэффектами. Мельес сам писал сценарии, разрабатывал декорации и ставил мизансцены. Для его кинопостановок характерны минимальная «глубина кадра» (всё действие разворачивается на сцене) и неподвижная камера.