Родился 5 января 1928 года в богатой мусульманской семье в Ларкане (Британская Индия, ныне — Пакистан). Сын пакистанского политика Шаха Наваза Бхутто (). Образование получил в Индии, США и Великобритании, окончил Калифорнийский и Оксфордский университеты.
В 1957 году работал в пакистанском представительстве при ООН, в 1963 году стал министром иностранных дел Пакистана. На этом посту безуспешно пытался добиться решения пакистано-индийского спора о Кашмире. В 1966 году выступил с критикой президента Айюб-хана за подписание Ташкентской декларации, после чего ушёл в отставку с поста министра иностранных дел, а в 1967 — основал оппозиционную «Пакистанскую народную партию» (ПНП).
Будучи жёстким политиком, Бхутто решился на резкие перемены в государстве и выдвинул лозунг: «Ислам — наша вера, демократия — наша форма власти, социализм — наша экономическая система». Он призывал «восстановить демократию», предлагая программу экономических реформ под названием «исламский социализм». Был арестован и заключён в тюрьму (1968—1969).
На парламентских выборах 1970 года ПНП завоевала большинство голосов в западной части страны, но победу одержала партия «Авами лиг», выступавшая за автономию Восточного Пакистана. Преемник Айюб-хана президент Ага Мухаммед Яхья-хан объявил результаты выборов недействительными, что вызвало гражданскую войну, которая в конечном счёте привела к образованию независимого государства Бангладеш. Яхья-хан вынужден был уйти в отставку, и 21 декабря 1971 года Бхутто занял пост президента Пакистана. За оказанную ему помощь в борьбе с Яхья-ханом генерал Зия-уль-Хак получил пост начальника штаба сухопутных войск.
Ставшему главой государства Бхутто досталась проблема с Восточным Пакистаном. После того, как члены Британского Содружества признали независимость Бангладеш, он заявил о выходе Пакистана из Содружества. В июле 1972 года Бхутто договорился с Индирой Ганди об отводе индийских войск от границы и закреплении позиций армейских соединений в Кашмире. Бхутто отменил военное положение, а после принятия новой конституции в 1973 году, сделавшей пост президента чисто церемониальным, занял пост премьер-министра. Занимал также посты министров иностранных дел, обороны и внутренних дел.
Сосредоточив в своих руках огромную власть, Зульфикар Али Бхутто приступил к осуществлению идей исламского социализма. Новое правительство взяло курс на развитие добрых отношений с соседними странами, на ликвидацию политической и экономической зависимости от США. В 1973 году Пакистан заявил о своем выходе из блока СЕАТО. Правительство Бхутто осуществило национализацию всех частных банков, учебных заведений, страховых компаний и предприятий тяжёлой индустрии. Аграрная реформа привела к передаче безземельным арендаторам заметной доли обрабатываемых площадей. Зарплата занятых в промышленности, военнослужащих и чиновников была повышена. Крупные средства были направлены на улучшение условий жизни в сельской местности. Все эти мероприятия, проводимые на фоне произошедшего четырёхкратного роста цен на импортную нефть, сопровождались удвоением в 1972—1976 гг. цен на потребительские товары на внутреннем рынке, что явно уменьшило популярность Бхутто в городах.
Бхутто с трудом взаимодействовал с руководимой Вали-ханом «Народной национальной партией» (ННП) и партией «Джамиат-и улама-и ислам», которые в 1972 году сформировали кабинеты министров соответственно в Северо-3ападной пограничной провинции и Белуджистане. В феврале 1973 года Бхутто отправил эти правительства в отставку, запретил ННП и арестовал её лидеров.
На всеобщих выборах в марте 1977 года победу одержала ПНП. Лидеры оппозиции утверждали, что результаты голосования были подтасованы, и развернули кампанию протеста. В ответ Бхутто арестовал лидеров оппозиции и установил военное положение в крупнейших городах страны. В стране начались массовые волнения, которые жёстко подавлялись правительством, что дало повод военным для переворота. 5 июля 1977 года Бхутто был арестован. Переворотом руководил Мухаммед Зия-уль-Хак. Через три недели была арестована и посажена под домашний арест дочь Бхутто Беназир (под арестом она оставалась до 1978 года).
Спеша расправиться со своими политическими противниками, военные в сентябре 1977 года арестовали Бхутто по обвинению в политическом убийстве, якобы совершённом им в 1974 году. В интервью, данном средствам массовой информации, Зия-уль-Хак заранее объявил Бхутто «убийцей», которому «не удастся избежать сурового наказания».
Суд над бывшим премьер-министром начался 24 октября 1977 года. Спустя три месяца Бхутто заявил протест против характера процесса, так как судья был явно пристрастен и вёл себя оскорбительно по отношению к обвиняемому. Наиболее серьёзным свидетелем против Бхутто стал бывший генеральный директор Федеральных сил безопасности Масуд Махмуд. Он заявил, что Бхутто лично отдал приказ уничтожить неугодного ему человека. Четверо мужчин, которые были арестованы и объявлены как убийцы политического оппонента, подтвердили доказательство Махмуда. В 1978 году организация «Международная амнистия» отметила, что этому свидетелю «самому были предъявлены те же обвинения, однако он был помилован уже на ранней стадии процесса; поэтому к его показаниям, показаниям информатора, следует относиться с большой осторожностью».
Во время судебного процесса правительство организовало мощное пропагандистское давление на общественное мнение; ему было важно дискредитировать премьера в глазах страны. Публиковались пухлые «белые книги» жертв Бхутто и его правительства, шли теле- и радиопередачи. В феврале 1979 года Верховный суд Пакистана четырьмя голосами против трёх поддержал смертный приговор, вынесенный Бхутто. В марте было отклонено прошение осуждённого о пересмотре дела.
Несмотря на личные просьбы о смягчении приговора, направленные президенту Пакистана Зия-уль-Хаку папой римским Иоанном Павлом II, Генеральным секретарём ООН, президентом США Джимми Картером, лидерами ряда европейских и арабских стран, на рассвете 4 апреля Зульфикар Али Бхутто был тайно повешен на территории тюрьмы в Равалпинди. О его казни объявили только через 9 часов после того, как тело было похоронено. Семье было отказано в участии в похоронах. Сразу после казни в Пакистане прошли массовые протесты.