Бальтазар Клоссовский родился в Париже. Отец — Эрих Клоссовский, художник, искусствовед, знаток творчества Домье; мать — Элизабет Доротея Спиро, художница-еврейка из Вроцлава, среди друзей известная как Баладина. Друзьями дома были Андре Жид, Пьер Боннар, Андре Дерен, Морис Дени. Во время Первой мировой войны семейство Клоссовских обосновалось в Берлине, где родители Бальтазара разошлись. В 1921 г. знакомый матери — Райнер Мария Рильке — выпустил в свет созданную 12-летним Бальтюсом серию рисунков сбежавшей из дома кошки Мицу вместе с собственным предисловием.
В 1930-е гг. Бальтюс, вернувшись в Париж, примкнул к кружку сюрреалистов и сблизился с Кокто, Арто, Миро, Пикассо и Джакометти. Эпатажный холст «Урок гитары» в 1934 г. принес начинающему художнику известность в авангардистских кругах. В работах тех лет неестественная застылость с почти фотографической точностью изображенных фигур придает даже бытовым сюжетам налет мистической зачарованности. К началу 1940-х гг. художник окончательно отходит от принципов сюрреализма и создает ярко индивидуальную манеру, которую иногда сравнивают с «магическим реализмом» в литературе.
Начиная с 1940-х гг. внимание Бальтюса приковывает тема пробуждающейся женственности. Он вводит в свои полотна символические мотивы (зеркало, бабочка, кот) и фигуры девушек-подростков, «застигнутых» в домашней обстановке в непринужденно-соблазнительных позах. В те же годы он оформляет ряд спектаклей Арто («Ченчи», 1944) и Жана-Луи Барро («Состояние осады», 1948). В 1961-77 гг. Бальтюс возглавляет представительство Французской академии на вилле Медичи в Риме, изучает и перерабатывает классические образцы вроде Пьеро делла Франчески и Караваджо, стремится придать своим полотнам фресковый колорит. Министр культуры Андре Мальро называл Бальтюса «нашим вторым послом в Италии».
В 1996 г. канадский документалист Дэмиан Петтигрю выпустил фильм о художнике, «Бальтюс в зазеркалье»; он был удостоен нескольких престижных кинонаград. О художнике сняты еще несколько документальных лент. Бальтюс умер в 2001 г. на 93-м году жизни. На его похоронах присутствовал президент Ширак и пел Боно из группы U2.
О художнике в разное время писали Антонен Арто, Ив Бонфуа, Пьер Жан Жув, Альбер Камю, Жан Клер, Пьер Клоссовский, Райнер Мария Рильке, Рене Шар, Жан Старобинский, Федерико Феллини, Поль Элюар и др.
Французская писательница китайского происхождения Шань Са была в 1994-1996 секретарем Бальтюса. Его жена Сэцуко приобщала ее к японской культуре. За это время Шань Са написала свой первый роман на французском языке Врата Небесного Спокойствия (1997, Гонкуровская премия за первый роман).